使用AI征服KRAS通路

英文原文发布于2021年6月

Intelligent OMICS（以下简称“Intellomx”）很高兴地宣布：我们成功完成了与Medicines Discovery Catapult (MDC)和Arctoris Limited合作的由 Innovate UK资助的项目。

 

5个重要结论:

 

•Intellomx AI 方法在肿瘤学领域的应用发现了用于肺癌的新的 KRAS 抑制药物，其中一种药物甚至可以在 KRAS 突变情况下有效；

•Intellomx AI 驱动的药物发现最终得到验证，并已经可以在多种疾病中应用；

•Intellomx AI 方法发现新药物，是因为它关注疾病状态的驱动因素或原因，而不是疾病状态的症状或影响;

•Intellomx 方法是基于循证分析产生原始结果，不依赖前人的假设或文献，允许创造和控制新的知识产权；

•与传统的高通量筛选的新药发现方法相比，Intellomx AI 方法可以实现超过 90%的碳足迹减少。

该项目由Intellomx领导，Innovate UK资助，旨在展示基于人工智能的药物发现项目与传统制药方法的碳效率比较。项目中使用的案例研究是对非小细胞肺癌（被认为占所有肺癌病例80%以上）的评估。

 

方法

 

该团队使用Intellomx I³平台分析了来自Intellomx 自筹数据库的9组肺癌数据集。这些数据集包括人类转录组数据以及约2000名肺癌患者的疾病与健康诊断的确认。使用Intellomx专有的人工智能对底层的系统生物学建模，首先创建一个定义疾病和健康诊断的最重要的基因列表，然后基于数据中的证据在疾病通路图中对这些基因的相互作用建模。

Intellomx首席执行官西蒙·霍沃思博士说：“当将我们的分析结果与文献中已知的知识进行比较时，我们技术的真正好处显而易见。例如，我们可以立即发现记录的KEGG通路图中的错误和遗漏，因为我们的分析只关注每个通路中最具影响力的驱动因素，我们知道任何这样的差异都是非常重要的。我们的肺癌研究，专注于EGFR和KRAS通路，与文献结果的比较让我们找到了8个真正令人兴奋的肺癌新靶点。”

下一步是在湿实验室中对AI技术确定的靶点进行验证，将验证过的靶点与可能的药物相关联，然后测试这些新药物对癌细胞的影响。

分包商Arctoris拥有世界领先的全自动药物发现平台和机器人细胞系系统，通过对KRAS G12C突变株和KRAS野生型细胞系的敲低分析，对靶点进行了快速验证。Arctoris的数据证明了这些靶点对癌细胞生存能力的影响，从而证明了它们的有效性。Arctoris的数据还对药物匹配靶标的优先排序提供了反馈。药物匹配的工作是由Medicines Discovery Catapult完成的，在Intellomx的支持下，通过文献分析，以及应用化学信息学对其内部、策划的数据集和算法进行分析，完成匹配。然后，Arctoris在湿实验室中对前三种优先靶点用四种候选药物进行了测试。

Arctoris首席执行官Martin-Immanuel Bittner表示：“我们很高兴能在这个重要的项目中发挥自己的作用。我们的系统验证了这些靶点，然后针对这些靶点测试药物。结果很清楚：Intellomx确定的靶点确实很重要，是以前未知的肺癌靶点，其团队确定的新药物调节了这些靶点，所有这些都与AI技术预测的一致。”

 

结果

 

Intellomx CSO、I³技术平台创始人格雷厄姆·鲍尔（Graham Ball）教授评论说:“这些结果证明了AI方法的碳效率，并创造了新的肺癌药物本身，但最重要的是，它们预示着AI驱动药物发现的未来。”

虽然肺癌的结果(见下表)和这项发现的更广泛的影响是很出色的，该研究的主要目的是建立一个可持续的药物发现的替代模型。绩效指标是这项工作的碳足迹。在这方面，AI方法显示，二氧化碳排放量减少了99.9%，使用的化学品的体积和数量也大幅减少。这种差异可以由人工智能工作的in silico1特性，以及完成此类研究所需的短时间框架来解释，该资助项目在6个月内成功完成，包括项目立项、AI研究、验证试验和项目报告。该项目还显示，不可回收塑料和其他实验室消耗品的使用大幅减少。

 

表1   KRAS G12C突变株和KRAS野生型细胞系敲低试验结果表：

 

备注：

表1 -肺癌结果:数据包和肺癌通路信息可根据感兴趣各方的要求提供。Intelligent OMICS团队目前正寻求与有肺癌领域专长的伙伴合作，帮助这些药物进入临床开发和试验阶段。

大致上，我们可以如下描述驱动KRAS通路的前三个目标:

IO: 03-负责免疫激活的基因配体;

IO: 04-参与白细胞刺激的分子;

IO: 02 -参与抗原显示和细胞结构元件的最有趣的分子。

在完成专利申请之前，我们不能对新药的性质进行描述。

 

1完全在电脑中模拟进行的生物实验，一般定义为自然科学中的生物模拟实验的过程，与其他一般的计算机模拟无关。in silico代表着一个有别于传统生物学的新的学科。

 

那么未来会怎样呢?如果这种方法可以对肺癌产生效果，那么它也可以应用于其他疾病。

“从我们的角度来看，这个项目实际上实现了三个结果” ，Medicines Discovery Catapult的首席信息官约翰·奥弗灵顿教授说，“它证明了MDC可以做出的贡献，证明了联合团队识别和验证新型肺癌药物的能力，并证明了Intelligent OMICS开发的新药发现平台的概念。我们希望在未来看到这项技术的广泛应用，为整个行业带来好处。”

 

成功的秘诀

 

该项目成功的秘诀在于人工智能的算法，以及它们不依赖于研究人员非凡洞察力的事实。他们仅仅依靠数据中的证据，而数据可变性或数据质量问题则可由鲍尔教授开发的其他技术解决。

鲍尔教授表示：“过去，研究人员在仔细观察的基础上提出了精彩的疾病假设，但这些假设往往是基于观察到的疾病症状，而不是通常不可见的疾病驱动因素。说我们的分析确定了疾病的原因可能有点过了，但这肯定意味着:使用我们自己开发的建模技术，我们能够确定疾病通路中的关键驱动因素。在大多数分析中，我们确定的至少50%的关键驱动因素以前从未被发现与正在研究的疾病相关。药物发现的机会是巨大的，特别是在肿瘤学领域，以及在整个医疗领域。”

 

对未来的影响

 

药物发现的规则正在被这场人工智能革命改写。In silico方法较少依赖人类知识的弱点，消耗更少的能源，有更小的碳足迹，他们比传统方法快得多。Intellomx循证分析不依赖于研究人员首先确定一个假设进行检验，也不依赖于任何先前的知识、文献元分析或类似的方法。相反，这些从头开始的分析依赖于系统生物学和疾病内在驱动因素的自动识别。

霍沃思博士总结道：“我们真的需要再次感谢Innovate UK为一个重要的项目提供了相关资源。像这样的项目说明了团队互补的必要性，大家为了一个统一的目标而一起工作。然而，我们还没完成，我们迫切需要一家真正了解肺癌的制药合作伙伴一起加入我们的团队，帮助我们将这些新药推向临床并推向市场。如果您认为您可以做出贡献，请联系我们。”

 

 

关于智能组学

 

Intelligent OMICS（智能组学）是一家私营科技公司，衍生于英国诺丁汉特伦特大学的J van Geest癌症中心。该公司在英国诺丁汉和剑桥以及中国武汉都有业务。Intelligent OMICS (智能组学)为制药行业创造新药和新诊断方法，可以为第三方提供有偿技术服务，也可以作为内部开发的新药和新诊断方法的发起者。

www.intellomx.com

www.intellomx.cn

 

关于Arctoris

 

Arctoris有限公司是一家位于牛津的研究公司，为虚拟和传统的生物技术公司、制药公司和学术界变革药物发现。Arctoris建立了世界上第一个全自动化药物发现平台，为其全球合作伙伴和客户提供预先优化和充分验证的过程。该平台可远程访问，可按需提供各种由机器人进行的生化、细胞生物学和分子生物学分析，使基础生物学、靶标验证、毒理学和表型筛选方面的快速、知情决策成为可能。这些分析功能通过一个强大的在线门户访问，简化了实验计划，排序，跟踪和数据分析。多亏了Arctoris平台，客户可以快速、准确和低成本地执行他们的研究，并推进他们的药物发现计划。

https://www.arctoris.com/

 

关于Medicines Discovery Catapult

 

Medicines Discovery Catapult是一个链接英国生命科学社区的的国家机构（半官方），以加速新药发现的创新。

MDC提供独特的科学能力，并作为英国资源和专业知识的门户，支持英国中小企业推动新药发现的新方法的开发和工业化。通过验证发现药物的新方法，推动整个部门的关键人才和专业知识，MDC支持英国生命科学行业、中小企业和创新者为英国经济提供增长，并保持英国作为全球药物研发领导者的传统地位。最终，新的工业化技术对于更快地向患者提供新药至关重要。

https://md.catapult.org.uk

 

关于Innovate UK

Innovate UK是英国的创新机构，是英国研究和创新的一部分，是一个由英国政府资助的非部会组织公共体（non-departmental public body，NDPB）。自2007年以来，Innovate UK已经投资了约25亿英镑来帮助全国各地的企业进行创新，来自工业界的配套资金使项目总价值超过43亿英镑。Innovate UK已经帮助8500家企业创造了约70000个工作岗位，并为英国经济增加了约180亿英镑的价值。

https://www.ukri.org/about-us/innovate-uk/

 

Innovate UK 项目87250

最终报告摘录

 

评估一项in silico新药发现管道-以实验室为基础的药物发现的一个可持续的替代模式。

 

执行概要

该项目旨在验证一种in silico新药发现技术，该技术克服了与新冠封锁相关的许多问题，在时间和成本上提高效率，并具有长期环境效益，如减少二氧化碳排放，减少化学物质的使用，以及避免或减少与新药开发相关的伦理问题，如在药物试验中使用动物。结果表明，与传统方法（如高通量筛选）相比，该方法具有相当大的优势。

为了验证in silico管道，该项目使用专有的机器学习方法，以肺癌中的KRAS通路为发现框架来挖掘转录组数据。这项活动的目的是确定疾病的新的生物靶点和相关的新的或重新用途的治疗药物。该项目将这项工作作为开发的案例研究，证明人工智能的能力并衡量环境方面，量化过程效率，同时也为肺癌创造新的药物。还与传统的基于假设的新药发现和高通量筛选进行了比较，以说明AI新药发现的效率。

该项目由Intelligent OMICS(“Intellomx”)牵头，并得到分包商Arctoris Ltd和Medicines Discovery Catapult的支持。由Intelligent OMICS公司开发的机器学习和人工智能工具分析具有所需质量的9组数据，以确定KRAS通路中最重要的30个靶基因。 Medicine Discovery Catapult利用其化学信息学方法和专业知识对排名前10位的靶点进行检测，以确定具有良好成药性的化合物，如结构相似性、良好的生物活性和对所选基因的配位性。基于这些结果，我们选择了5个基因进行湿实验室验证，使用Arctoris公司开发的半自动化的生物验证平台进行in silico结果的生物验证。敲低结果为所有5个靶点提供了生物学验证的证据，表明其可能作为合适化合物的药物靶点。与一个特定的靶基因相关的两种化合物（一个小分子和一个单克隆抗体）被选择作为初始专利申请的基础。这些已被选为初步专利申请的基础，目前正在申请过程中。随后会有更多的专利申请。

该肺癌项目提供了一个引人注目的案例研究，支持Intelligent Omics开发的AI新药发现技术，作为一种可行的传统方法的替代。这种方法可以应用于各种疾病。这项工作展示了如何快速开发新药，与传统方法相比，在能源、化学品和实验室消耗品方面大大减少了资源消耗。这项研究的结果预示着一场药物发现的革命，以及重大的环境效益。

该项目证明了该技术广泛应用的实用性，并对肺癌案例本身创造了价值:KRAS分析的初步结果已经吸引了10多家大型制药公司的注意。KRAS结果的初步推广也引起了制药公司在肿瘤学以外领域的询问，如糖尿病和相关领域、自身免疫疾病以及各种领域的其他方面的参与情况。公司目前正在进行谈判，以确保在对外授权之前达成联合开发协议。

在过去，Intelligent OMICS团队必须努力与制药公司打交道。在Intelligent OMICS的历史上，这是第一次有第三方主动联系公司，请求合作机会，这也体现了该项目的重要性。